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11月24日，我校华西医院生物治疗全国重点实验室/化工学院钮大文教授团队在science上发表了一篇题为“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的文章。生物治疗国重博士生邓莉凡同学与核医学科王颖伟博士为文章共同第一作者，钮大文教授为通讯作者。
糖基化是药物开发中的常用工具。糖单元的引入往往可改变目标分子的水溶性、靶向性、代谢稳定性等性质。然而，将糖单元引入目标分子的化学方法却仍然面临诸多挑战。例如，大多数糖基化反应经历氧鎓中间体或其等价物，机理往往在SN1与SN2两种极端之间游走，受温度、底物反应性、添加剂等多种因素影响，造成反应的立体选择性不易预测。此外，若糖基化反应需使用敏感试剂或不稳定底物，也会带来诸多操作不便。
钯催化的交叉偶联具有很高的鲁棒性，已成为有机合成中不可或缺的工具。钮大文团队提出，若糖基化反应可以与钯催化交叉偶联反应一样模块化，则糖类化合物的合成将得到极大简化，其下游功能则可得到更多研究。然而，钯催化通常在sp2杂化的碳中心方面有效，而糖苷键大多是sp3杂化的C-O键。近日，该团队开发了一种新的激活糖基供体的模式。作者使用含有芳基碘化物的糖基硫化物作为供体，利用Pd(0)介导的氧化加成启动，关键的Pd(II)氧化加成中间体从芳基化试剂（C sp2亲电体）转变为糖基化试剂（C sp3亲电体）。这种方法继承了交叉偶联反应的许多优点，包括操作简单和官能团耐受性强。同时保留了SN2机制，这也是反应产生高立体选择性的根本原因。关键中间体的单晶结构表明硫原子与钯中心的配位使C-S极化，促使其对苯酚化合物的进攻具有足够的亲电性。
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图. A)药物和天然产物中的糖基化苯酚。B)反应设计。
该项目全部由四川大学校内合作完成，文章作者来自四川大学生物治疗国重、华西医院核医学科以及化学工程学院。该工作在国家自然基金委优青项目和创新群体项目、四川大学华西医院1·3·5计划项目、科研院创新领军人才项目的经费支持下完成。部分实验分析测试部分在四川大学分析测试中心帮助下完成。四川大学杨劲松教授和南方科技大学余沛源教授对该研究提供了宝贵意见。
四川大学
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